Визначення та функції глутамату (нейромедіатора)

The глутамат опосередковує більшість збуджуючих синапсів центральної нервової системи (ЦНС). Вона є основним посередником сенсорної, моторної, когнітивної, емоційної інформації та втручається у формування спогадів та їх відновлення, перебуваючи в 80-90% синапсів мозку. 

У випадку, якщо це мало заслуговує на все це, також втручається в нейропластичність, процеси навчання і є попередником ГАМК - головного інгібуючого нейромедіатора ЦНС-. Що ще може бути запропоновано молекулі??

Що таке глутамат?

Можливо був одним з найбільш широко вивчених нейротрансмітерів в нервовій системі. В останні роки його дослідження зростає завдяки його взаємозв'язку з різними нейродегенеративними патологіями (наприклад, хворобою Альцгеймера), що зробило його потужною фармакологічною мішенню при різних захворюваннях.. 

Варто також зазначити, що з огляду на складність його рецепторів, це один з найскладніших нейротрансмітерів для вивчення.

Процес синтезу

Процес синтезу глутамату має свій початок у циклі Кребса, або цикл трикарбонових кислот. Цикл Кребса є метаболічним шляхом, або для нас, щоб зрозуміти, послідовність хімічних реакцій з метою продукування клітинного дихання в мітохондріях. Метаболічний цикл можна розуміти як механізм годинника, в якому кожна передача виконує функцію, а простий відмова шматка може призвести до того, що годинник зіпсується або не відзначить час. Цикли в біохімії однакові. Молекула, за допомогою безперервних ферментативних реакцій - годинникових зубчастих коліс, змінює свою форму і склад для того, щоб дати початок клітинної функції. Основним попередником глутамату буде альфа-кетоглутарат, який отримає аміногрупу шляхом трансамінування, щоб стати глутаматом.

Варто також відзначити ще один досить значний попередник: глутамін. Коли клітина вивільняє глутамат у позаклітинне простір, астроцити - тип гліальних клітин - відновлюють цей глутамат, який через фермент, який називається глютамінсинтетазой, стане глютаміном. Потім, астроцити вивільняють глутамін, який знову відновлюється нейронами для перетворення назад в глутамат. І, можливо, більш ніж один запитає наступне: А якщо їм доведеться повернути глютамін до глутамату в нейроні, то чому астроцит перетворює глютамін на бідний глутамат? Ну, я також не знаю. Можливо, це не так, що астроцити і нейрони не згодні або, можливо, неврологія є такою складною. У будь-якому випадку я хотів переглянути астроцити, тому що їх співпраця становить 40% оборот глутамату, що означає більша частина глутамату відновлюється цими гліальними клітинами.

Існують інші попередники та інші шляхи, за допомогою яких виділяється глутамат, який вивільняється у позаклітинний простір. Наприклад, є нейрони, які містять специфічний глутаматний транспортер -EAAT1 / 2-, який безпосередньо відновлює глутамат в нейрон і дозволяє завершувати збуджуючий сигнал. Для подальшого вивчення синтезу та метаболізму глутамату рекомендую прочитати бібліографію.

Глутаматні рецептори

Як нас зазвичай навчають, кожен нейромедіатор має свої рецептори в постсинаптичній клітині. Рецептори, розташовані в клітинній мембрані, є білками, з якими зв'язується нейротрансмітер, гормон, нейропептид і т.д., щоб викликати ряд змін в клітинному метаболізмі клітини, в якій вона знаходиться в рецепторі. У нейронах ми зазвичай розміщуємо рецептори в постсинаптичних клітинах, хоча насправді це не повинно бути таким. 

У першій гонці ми також навчаємо, що існують два типи основних рецепторів: іонотропний і метаботропний. Іонотропіки - це ті, в яких, коли їх ліганд пов'язаний - "ключ" рецептора - вони відкривають канали, які дозволяють проходити іони в клітку. Метаботропіки, з іншого боку, коли ліганд пов'язаний, викликають зміни в клітині за допомогою вторинних месенджерів. У цьому огляді я розповім про основні типи іонотропних рецепторів глутамату, хоча я рекомендую вивчення бібліографії для знання метаботропних рецепторів. Тут я цитую основні іонотропні рецептори:

• NMDA приймач.
• Приймач АМРА.
• Kainado приймач.

Рецептори NMDA і АМРА та їх тісний зв'язок

Вважається, що обидва типи рецепторів являють собою макромолекули, утворені чотирма трансмембранними доменами, тобто вони утворені чотирма субодиницями, які перетинають ліпідний бішар клітинної мембрани - і обидва є рецепторами глутамату, які відкриють позитивно заряджені катіонні канали. Але, незважаючи на це, вони істотно відрізняються.

Однією з їх відмінностей є поріг, на якому вони активуються. По-перше, активація АМРА-рецепторів набагато швидше; в той час як NMDA-рецептори не можуть бути активовані, поки нейрон не має мембранного потенціалу близько -50mV - нейрон при інактивуванні зазвичай становить близько -70mV. По-друге, кроки катіонів будуть різними в кожному випадку. Рецептори АМРА будуть досягати набагато більш високих мембранних потенціалів, ніж рецептори NMDA, які зливаються набагато скромніше. Натомість приймачі NMDA вчасно досягнуть набагато більш стійких активацій, ніж AMPA. Тому, АМРА активуються швидко і виробляють сильні збуджуючі потенціали, але швидко дезактивуються. А NMDA повільно активізуються, але їм вдається зберегти збуджуючі потенціали, які вони генерують, набагато довше..

Щоб краще зрозуміти, уявімо, що ми солдати і що наша зброя представляє різні приймачі. Уявіть, що позаклітинний простір - це траншея. У нас є два види зброї: револьвер і гранати. Гранати прості і швидкі у використанні: ви знімаєте кільце, смуги і чекаєте його вибуху. Вони мають багато руйнівного потенціалу, але як тільки ми їх відкинули, все закінчилося. Револьвер - це зброя, що навантажує свій час, тому що потрібно зняти барабан і покласти кулі один за одним. Але як тільки ми завантажили його, у нас є шість пострілів, з якими ми можемо вижити деякий час, хоча з набагато меншим потенціалом, ніж граната. Наші моторні револьвери - це приймачі NMDA, а наші гранати - AMPA.

Надлишки глутамату і його небезпеки

Кажуть, що в надлишку нічого хорошого і у випадку з глутаматом виконується. Далі згадаємо деякі патології та неврологічні проблеми, в яких пов'язаний надлишок глутамату.

1. Аналоги глутамату можуть викликати екзотоксичність

Глютамат-аналогічні препарати - тобто вони мають ту ж функцію, що і глутамат - як NMDA - до якого рецептор NMDA зобов'язаний своєю назвою- може викликати високі дози нейродегенеративних ефектів у найбільш вразливих областях мозку такі як дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса. Механізми, задіяні в цій нейродегенерации, різноманітні і включають різні типи глутаматних рецепторів.

2. Деякі нейротоксини, які ми можемо проковтнути в нашій дієті, проявляють смерть нейронів через надлишок глутамату

Різні отрути деяких тварин і рослин проявляють свою дію через нервові шляхи глутамату. Прикладом може служити отрута насіння Cycas Circinalis, отруйної рослини, яку ми можемо знайти на тихоокеанському острові Гуам. Ця отрута викликала велику поширеність аміотрофічного бічного склерозу на цьому острові, в якому його жителі щоденно вживали його, вважаючи, що це доброякісно..

3. Глутамат сприяє загибелі нейронів при ішемії

Глутамат є головним нейромедіатором при гострих мозкових розладах, таких як інфаркт, зупинка серця, перед / перинатальна гіпоксія. У цих випадках, коли у тканині мозку відсутня кисень, нейрони залишаються в стані постійної деполяризації; через різні біохімічні процеси. Це призводить до постійного вивільнення глутамату з клітин, з подальшою стійкою активацією глутаматних рецепторів. NMDA-рецептор особливо проникний для кальцію порівняно з іншими іонотропними рецепторами, а надлишок кальцію призводить до загибелі нейронів. Отже, гіперактивність глутаматергічних рецепторів призводить до загибелі нейронів внаслідок збільшення інтраневрального кальцію..

4. Епілепсія

Зв'язок між глутаматом і епілепсією добре задокументована. Вважається, що епілептична активність особливо пов'язана з рецепторами АМРА, хоча в міру прогресування епілепсії рецептори NMDA стають важливими.

Глутамат хороший? Глутамат поганий?

Зазвичай, коли ви читаєте цей тип тексту, ви в кінцевому підсумку гуманізації молекул, маркуючи їх "добре" або "погано" -то має ім'я і називається антропоморфізм, Дуже модно ще в середньовічні часи. Реальність далека від цих спрощених суджень. 

У суспільстві, в якому ми створили поняття «здоров'я», деякі механізми природи легко змушують нас незручно. Проблема в тому, що природа не розуміє "здоров'я". Ми створили це через медицину, фармацевтичну промисловість і психологію. Це соціальна концепція, і як будь-яка соціальна концепція підпорядковується прогресу суспільства, будь то людська чи наукова. Прогрес показує, що глутамат пов'язаний з великою кількістю патологій як хвороба Альцгеймера або шизофренія. Це не злий погляд еволюції на людину, а біохімічне невідповідність концепції, яку природа досі не розуміє: людське суспільство у 21-му столітті.

І як завжди вивчати це? У цьому випадку я думаю, що відповідь дуже чітка. Внаслідок ролі глутамату в різних нейродегенеративних патологіях це призводить до важливої ​​- хоча і комплексної - фармакологічної мішені.. Деякі приклади цих захворювань, хоча ми не говорили про них у цьому огляді, тому що я думаю, що ви могли б написати тільки про це, є хвороба Альцгеймера і шизофренія. Суб'єктивно я вважаю, що пошук нових препаратів для шизофренії особливо цікавий з двох причин: поширеності цього захворювання і затрат на здоров'я; і несприятливі наслідки нинішніх антипсихотичних засобів, які у багатьох випадках перешкоджають терапевтичній прихильності.

Текст редагував і редагував Фредерік Муніенте Пеікс

Бібліографічні посилання:

Книги:

• Зігель, Г. (2006). Основна нейрохімія. Амстердам: Elsevier.

Статті:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Синаптична пластичність: множинні форми, функції і механізми, Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Синаптичне проти екстрасинаптичного сигналізації NMDA-рецептора: наслідки для нейродегенеративних розладів. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Синаптичне проти екстрасинаптичного сигналізації NMDA-рецептора: наслідки для нейродегенеративних розладів. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Беззвучні синапси і поява постсинаптичного механізму для LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Організація, контроль і функція екстрасинаптичних NMDA-рецепторів. Філософські операції Королівського суспільства B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601